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冠状病毒这样敲开人体大门

责任编辑:在线直播棋牌 发布时间:2021-04-11 23:55:13 字体:[ ]网络棋牌真人棋牌直播
新冠肺炎病毒因其强大的感染和传播能力,在全球掀起了一场紧急防控大战。在这一过程中,一系列疑问在医生、科学家,甚至普通人的心中浮现:是什么决定了冠状病毒是否、何时、

  新冠肺炎病毒因其强大的感染和传播能力,在全球掀起了一场紧急防控大战。在这一过程中,一系列疑问在医生、科学家,甚至普通人的心中浮现:是什么决定了冠状病毒是否、何时、如何传染给人类,以及达到怎样的传染程度?为什么不同冠状病毒的致病性会有如此大的区别:有的只是让人流鼻涕,而有的则会引发重症肺炎?过去十几年,科学家一直在对冠状病毒进行分子生物学研究,并试图回答这些问题。

  拥有RNA病毒中最长基因组

  冠状病毒基因组由三万个碱基组成,是RNA病毒中最长的。病原体复制的材料越多,出错的几率就越高,这些突变可能赋予病毒感染新物种的能力

  大多数人第一次听说“冠状病毒”是在2003年。不过,人们可能已经遭遇过它们中较温和的一些种类——有四种冠状病毒毒株导致了约五分之一的普通感冒,其他类型毒株则引发了某些动物种群特有的流行性疾病。一直到约20年前,所有已知的冠状病毒感染人类变种所引起的疾病都非常轻微,以至于医学界、科研界对冠状病毒的研究进展相当缓慢。

  2003年SARS暴发。当其病原体被确认为冠状病毒时,“与该领域相关的每个人都为之震惊,人们开始真正关心这类病毒。”美国宾夕法尼亚大学的微生物学家苏珊·维斯说。

  目前普遍认为,SARS是由于一种冠状病毒从动物(很可能是经由果子狸)传染给了人类。2012年,另一种冠状病毒则可能经由骆驼传染给人类,引发了中东呼吸综合征(MERS)。这些新发传染病的流行,使得冠状病毒日益受到人们重视。

  据已有研究推测,SARS病毒、MERS病毒和新型冠状病毒,很可能都起源于蝙蝠。对新冠病毒基因组的最新分析发现手机棋牌下载app,它与一种以前从蝙蝠中鉴定出的某种冠状病毒的RNA有96%的相似度。美国爱荷华大学的微生物学家斯坦利·佩尔曼说:“这些病毒在蝙蝠体内漂浮了很长时间”,但并没有使蝙蝠生病,这表明病毒从蝙蝠感染到人,可能还涉及一个或几个中间宿主物种。这种情况似乎是冠状病毒引发疫情的一个常见特征——通过某些中间宿主,可能触发了病毒更多的突变,从而增加了病毒的遗传多样性。

  这些突变是如何发生的?冠状病毒是有包膜的单链RNA病毒,这意味着它们的基因组由一条RNA链组成,每个病毒颗粒都包裹在一个蛋白质“包膜”中。

  基本上,病毒做的事情都很雷同:侵入一个细胞,利用其中一些成分复制出大量病毒自身的拷贝。在细胞崩解后,这些复制出来的病毒再去感染其他细胞。但RNA复制通常缺乏细胞复制DNA时使用的纠错机制,因此RNA病毒在复制过程中出错概率更高。

  冠状病毒是所有RNA病毒中基因组最长的,由三万个碱基组成。病原体复制的材料越多,出错的几率就越高。这所导致的结果就是,这些冠状病毒突变得非常快。在这些突变中,有的可能就赋予了病毒感染新细胞类型、甚至新物种的能力。

  冠状病毒颗粒由四种结构蛋白质组成:核衣壳、包膜、膜和刺突。核衣壳形成遗传核心,包裹在一个由包膜和膜蛋白形成的球体中。刺突蛋白质形成棒状突起,突出分布在整个球形外表上,类似于王冠或太阳的日冕——这也是冠状病毒名称的由来。这些突起与宿主细胞上的受体结合,决定了病毒可以感染的细胞类型,从而也决定了病毒感染物种的范围。

  感染哪些细胞还要看“助攻”

  冠状病毒成功入侵细胞,所依靠的不只是一种受体,其他辅助受体也可能参与其中。同时,它还有个十分重要的“帮凶”,那就是它们的“辅助”蛋白质

  有的冠状病毒只引起普通感冒,而有的则会引广东棋牌分类大全起严重疾病。据研究,它们之间的主要区别是,前者主要感染上呼吸道(鼻子和喉咙),而后者则在下呼吸道(肺)大量繁殖,并可导致肺炎。例如,SARS病毒会与一种名为ACE2的受体结合,而MERS病毒则与一种名为DPP4的受体结合,这两种受体都存在于肺细胞中。

  这些受体在组织和器官中的分布差异,可能是不同类型冠状病毒所导致的疾病症状各不相同的原因。例如,人们已经发现MERS比SARS更致命,而且有更明显的胃肠道症状,但MERS病毒的感染性并不强,这也可能是一种与受体相关的特性。

  英国爱丁堡大学的病毒学家克里斯汀·泰特·伯卡尔德认为,DPP4在下支气管(通向肺部的气道)中高度表达,所以必然需要有大量病毒进入其中才能引发疾病。由于我们的气道非常善于过滤病原体,因此人类需要长时间、高强度地暴露于病毒环境中,MERS病毒才能到达肺部,这就是为什么与其中间宿主(很可能是骆驼)密切接触的人才会生病的原因。

  相反,由于病原体更容易进出上呼吸道,所以在那里繁殖的病毒感染性更强。此外,“病毒在不同温度下复制的能力有很大不同,因为上呼吸道更冷一些。”泰特·伯卡尔德说,“如果病毒在这些温度下更稳定,它就不会进入下呼吸道。”她补充说,下呼吸道也是一个生化和免疫上更恶劣的环境。

  对新冠病毒的分析非常清晰地表明,与SARS一样,这种新病毒利用ACE2受体获得进入细胞的入口。这种观察与这样的事实相吻合,即到目前为止,该病毒的致死率似乎低于MERS。

  然而,情况并不那么简单,因为使用相同受体的病毒也可能导致截然不同的疾病。一种名为NL63的人类冠状病毒与SARS病毒结合在同一受体上,但只会导致上呼吸道感染,而SARS病毒则主要感染下呼吸道。为什么会这样?目前科学家还不清楚其中的原因。

  此外,另一个令人好网络现场棋牌奇的现象是,ACE2受体普遍存在于心脏,但SARS不会感染心脏细胞。南非西开普大学的分子生物学家伯特兰姆·菲尔丁认为,就病毒进入细胞的效率而言,不仅只有一种主要的受体,可能还有其他辅助受体参与其中。

  研究还发现,冠状病毒有一位十分重要的 “帮凶”,那就是它们的“辅助”蛋白质。病毒与受体结合只是进入细胞的第一步,当病毒与宿主细胞结合时,它们开始一起变形,而且其他病毒蛋白可能与其他受体结合,最终完成侵入细胞的过程。

  可关闭免疫应答的各个环节

  冠状病毒所导致的很多疾病属于一种破坏性的免疫反应,又称炎症反应。这也将决定一种病毒的毒性有多大,即它会诱导多大程度的破坏性免疫应答

  研究发现,冠状病毒的“辅助”蛋白似乎参与了逃避宿主的先天免疫应答,那可是身体防御机制的前线。先天免疫应答会在细胞检测到入侵者、释放干扰病原体复制的干扰素时启动。干扰素会触发免疫系统抗病毒的级联反应,从停止宿主蛋白合成,一直到诱导细胞死亡。

  不幸的是,这些进程中的大多数步骤对宿主也不太有利。“实际上,冠状病毒所导致的很多疾病属于一种破坏性的免疫反应,又称炎症反应。”苏珊·维斯说,这也将决定一种病毒的毒性有多大,即它会诱导多大程度的破坏性免疫应答,而不仅仅只是保护性应答。

  这也可以用来部分解释,为什么新冠病毒会使一些轻症患者突然转向重症、危重症。迄今为止,有相当部分死于新冠病毒的病例都患有合并症,比如自身免疫性疾病或继发性感染。“一旦我们的先天免疫系统忙于与病毒作战,这种合并症就会变得更加普遍。”泰特·伯卡尔德说,这就是为什么临床上更重视治疗患者的合并症,并给他们服用抗生素来阻止细菌感染。

  当然,免疫应答的目的在于消灭入侵者,而病毒对此也有应对手段,而且各种冠状病毒的应对手段各不相同。“这些病毒关系密切,但它们有不同的辅助蛋白,”苏珊·维斯说,它们已经进化到能够关闭先天免疫应答的各个环节。

  一些研究人员则认为,蝙蝠之所以携带冠状病毒,是因为它们不会积累像人类那样强烈的免疫应答。泰特·伯卡尔德说:“蝙蝠体内有大量信号转导分子,这些分子在人体内会提醒免疫系统产生免疫反应,它们在蝙蝠体内却受到了抑制,从而减弱了免疫反应。”蝙蝠体内对病毒保持一种持续的低水平免疫应答,这既让蝙蝠不易生病,又可能有助于病毒的进化,“蝙蝠是很好的选择压力容器,在这样的环境中,那些擅长逃避免疫应答、善于隐藏的病毒更容易得到选择与进化”。

  然而,这些“帮凶”蛋白还△▽⊿远没有被完全了解。“它们可以从一些病毒中去除,而不会影响病毒的生长能力。”斯坦利·佩尔曼说,一般认为,如果有一种蛋白质是病毒对抗免疫应答的关键所在,那么如果把这种蛋白从病毒中去除,人体免疫应答就能有效工作了——但事实未必如此。

  一些研究人员认为,辅助蛋白会影响冠状病毒的致病性。有研究表明,去除SARS病毒的一种辅助蛋白并没有改变病毒的复制效率,但其致病性却降低了。

  为何冠状病毒会具有如此多样的辅助蛋白?泰特·伯卡尔德说,与其他病毒相比,冠状病毒确实具有纠正基因错误的能力,但它忽略了其基因组的某些区域,因此有两个区域特别容易发生突变:编码刺突蛋白和辅助蛋白区域。

  “在这两个区域,冠状病毒允许在复制中大量出错,而这恰恰推动了它们的进化,因为这使得病毒可能与新的受体结合、逃避新生物系统的免疫应答。”他说,这同样也解释了为什么冠状病毒很擅长从一个物种跳到另一个物种。

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  中国青年报客户端讯(中青报·中青网记者 李超)2月29日,在江苏省卫健委、省防控医疗专家全力支持下,著名肺移植专家陈静瑜教授团队历经5个小时,在无锡成功进行全球首例新冠肺炎病例双肺移植手术。业内专家认为,这例新冠肺炎危重症病例肺移植救治手段对降低死亡率有较大意义。

  据介绍,该新冠肺炎病例,男,59岁,1月23日发病,1月26日确诊为新冠肺炎,2月7日气管插管,2月22日使用ECMO,2月24日转至无锡市传染病医院。病人经气管插管+ECMO和药物治疗后,连续核酸检测呈阴性,但双肺功能已严重受损且不可逆。

  2月29日,在江苏省卫健委支持下,无锡市卫生系统打破常规、整合一切医疗资源,由全国人大代表、中日友好医院肺移植科主任、南医大无锡市△▽⊿人民医院副院长陈静瑜教授团队,对该病例进行了双肺移植手术。

  据了解,肺源系外地脑死亡患者爱心捐献,在外省获取经高铁转运7小时至无锡。截至目前,该病人术后已经清醒,移植双肺功能氧合良好,生命体征平稳。

  陈静瑜说,新冠肺炎病例接受肺移植手术最主要有3个医学前提条件:一是病人经呼吸机+ ECMO维持,双肺呼吸衰竭不可逆;二是核酸检测连续多次呈阴性;三是其他脏器功能基本正常,全身状况能够承受肺移植手术。

  “这类手术风险很大,移植医护人员要在负压手术室间、全程穿着隔离防护服开展手术,对心理和体力考验极大。”陈静瑜说,“为了病人移植手术成功,同时力争医护人员零感染,在江苏省市领导支持下,医疗团队术前进行了周密的部署准备工作。下一步,团队将密切维护好病人,重点探索此类患者的围术期管理,做好移植后抗排异、抗感染后续治疗,总结经验为更多晚期的新冠肺炎危重症病例救治打开希望之门。”

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  2月28日,中共中央政治局常委、国务院总理、中央应对新冠肺炎疫情工作领导小组组长李克强赴国家新冠肺炎药品医疗器械应急平台考察。他强调,要贯彻习近平总书记重要讲话精神,按照中央应对疫情工作领导小组部署,抓住当前急需的关键环节,更大力度开展医疗科技攻关,力争在高效检测试剂、有效药物和疫苗等方面尽快取得更大突破,为战胜疫情增添利器。

  

  有关部门负责人汇≈←→报了新冠肺炎检测试剂研制和应用情况,我国率先研制出核酸检测试剂,目前生产量可以满足需要,此外还研制出抗体检测试剂和可同时鉴别新冠肺炎与其他5种呼吸道疾病的检测试剂。李克强对此予以肯定,他说,检测试剂在这次疫情防控中发挥了十分关键作用,下一步要抓紧研制出检测时间更短、结果更准、操作更简便的试剂,同时做好相关设备配套和人员培训,增强检测能力,更好做到早发现,这样有利于早隔离、早治疗,遏制疫情传播,提高治愈率。

  

  专家们介绍,经过科学试验和临床探索,已研发筛选出一些针对轻重症的有效中西药进入诊疗方案,还有一些药物正在开展临床试验。李克强仔细询问这些药的作用和安全性。他说,药物是病毒的克星,全社会对此急迫期待,要进一步做好筛选和临床试验工作,种类不在多,关键要集中精选几种安全可靠、临床效果显著的主打药,让医务人员和群众更好使用,更有效救治重症患者、降低病亡率,更有效阻止轻症转为重症,这样克制病毒、战胜疫情就更有底气。

  

  李克强特别关心疫苗研发情况,详细了解目前几条技术路线的进展、什么时候可开展临床试验。他说,防控疫情采取了多方面措施,但最终战胜疫情还要有疫苗。疫苗研发要持续加大力度,既要抓紧推进、早出产品,又要尊重科学规律、严格按标准保证质量,调动各方面优势力量面对面合作,潜心研究、联合攻关,同时瞄准重点方向加强国际合作,尽早研制出安全有效疫苗,给群众定心丸。

  

  李克强叮嘱有关部门,要密切跟进试剂、药物、疫苗研发生产情况,主动加强对接服务,完善监管,在不降低标准的前提下提高检定和审评审批效率。加大对研发的支持力度,促进形成合力,提高研发质量,取得经得起检验的成果。同时对研发成果发布加强统筹协调,及时发出权威声音,保证公众得到准确可靠的信息。李克强勉励平台工作人员积极主动履职尽责,对防疫和科研一线所需急事急办、特事特办,勉励医药科研人员、医务人员继续与时间赛跑,加强研发、救治,依靠科学,用精良武器战胜疫情。

  刘鹤、王勇、肖捷、何立峰陪同考察。

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  科技日报讯 (记者李宏策)随着COVID-19在欧洲加速传播,除了防控疫病扩散,如何治疗患者正成为欧洲国家急迫面临的问题。对此,马赛地中海传染病研究所所长迪迪埃·拉乌尔2月25日对媒体表示,根据中国的临床研究结果,常见的疟疾治疗方法可能有效。

  知名传染病专家拉乌尔向法新社证实,用氯喹这种对付疟疾的常用疗法显示出对COVID-19有效的迹象,相关的临床研究结果已在2月19日由中国学者刊登在《生物科学趋势》在线杂志上。拉乌尔称:“我们已经知道,氯喹对这种新型冠状病毒在体外是有效的,在中国进行的临床评估证实了这一点。”拉乌尔认为,如果该药能够发挥作用,它将成为最容易和最便宜的治疗方法。

  据中国科技部生物中心主任张新民介绍,目前正在北京、广东等十多家医院开展氯喹治疗的临床研究,累计入组患者超过100例。近期,湖南省临床结果初步显示,磷酸氯喹对新冠肺炎有一定的诊疗效果。

  拉乌尔所长强调,“这是一个非凡的消息,这种药物治疗价格非常便宜,氯喹已经使用了70多年,是一种廉价且无害的药物”。他赞赏中国研究人员在寻找有效药物方面取得的重要进展,而搜寻“老药新用”是长时间等待疫苗期间的首要工作。

  法国新任卫生部部长奥利维尔·韦朗在接受采访时表示,近日与拉乌尔在多个场合会面,并已将这一治疗方案提交法国卫生总局,该局正在进行所有相关分析工作。

  截至25日,法国共确诊14例COVID-19患者,其中一名约八十岁的中国公民死亡。由于意大利北部疫情骤然加剧,令近邻法国顿感紧张,疫情扩散压力陡增。法国近日已将拥有重症监护病房的医疗机构从原来的38家扩充至70家,并大幅增加确诊检测化验室数量,最高可扩大至数万次检测的水平。如有必要,法国军队将能够在技术和法律的支持下实现封锁城市感染中心。法国政府还紧急订购2亿个口罩,目前的库存约为5000万至6000万。对于严阵以待的欧洲各国,中国在药物治疗方面的新成果无疑是一个令人鼓舞的消息。

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  人工智能“慧眼识珠”,首次独立发现了一种强大的新型抗生素!

  美国麻省理工学院(MIT)科学家在最新一期《细胞》杂志撰文称,他们新研制出的一种深度学习人工智能(AI),鉴定出一种全新抗生素。

  实验室测试表明,这种抗生素能有效杀死多种世界上最麻烦的致病细菌,包括一些对所有已知抗生素耐药的菌株。

  在英国《自然》杂志网站2月20日的报道中,研究人员表示,这种名为halicin的抗生素是首个由人工智能发现的抗生素。尽管科学家以前曾使用AI辅助发现抗≈←→生素,但此次是AI首次在没有任何人类假设的情况下,从头发现全新抗生素。

  美国匹兹堡大学计算生物学家雅各布·杜兰特评论道,这项研究非常出色,研究团队不仅确定了候选抗生素,还在动物实验中验证了有潜力的分子。此外,该方法还可用于发现治疗癌症、神经衰退性等疾病的药物。

  无需假设

  自发现青霉素以来,抗生素已成为现代医学的基石,但在全球范围内,细菌对抗生素的耐药性正急剧上升。《自然》杂志的报道称,研究人员预测,如果不尽快研发新药,预计到2050年,每年将有一千万人因耐药菌感染而丧生。

  但在过去几十年,新诞生的抗生素寥寥无几,且结构上与过去已有抗生素大同小异。此外,当前用于筛选新抗生素的方法成本高昂,且耗费大量时间。最新研究负责人、MIT合成生物学家吉姆·柯林斯说:“人们不断发现相同的分子,我们需要具有新颖作用机理的新型化学物质。我们希望开发一个平台,能借助人工智能的力量,开创抗生素药物发现新时代。”

  为寻找新型抗生素,研究团队开发出了一个神经网络模型,这是一种受大脑结构启发的AI算法,可逐个原子学习分子的结构特性。

  据MIT网站2月20日报道,在研究中,柯林斯团队使用约2500个分子来训练他们的神经网络模型,以发现能抑制大肠杆菌生长的分子。这些分子包括约1700种已获批的药物(其中300种获批抗生素)以及800种来自植物、动物和微生物的天然物质。

  最新研究联合负责人、MIT计算机科学与人工智能实验室电气工程与计算机科学教授雷吉娜·巴兹莱表示,该算法不需要任何药物工作原理方面的假设,也无需对化学基团进行标记,就可以预测分子功能,“因此,该模型可以学到人类专家未知的新模式”。

  该模型训练完毕后,研究人员用它筛选一个名为“药物再利用中心”的分子库,该分子库包含约6000种科学家正在研究、用于治疗人类疾病的分子。他们让该模型预测哪种分子能有效抑制大肠杆菌,并仅向他们展示看起来与常规抗生素不同的分子。

  从得到的结果中,研究团队选择了约100个分子开展物理测试,其中一种是正研究用于治疗糖尿病的分子。结果表明,它是一种具有很强抗菌活性的抗生素,且化学结构与任何现有抗生素不同。研究人员为致敬经典科幻片《2001太空漫游》,将该分子命名为“halicin”(电影里的人工智能系统名为HAL ▲▼9000)。此外,研究人员还借助使用其他机器学习模型发现,该分子可能对人体细胞具有较低毒性。

  实验室测试表明,除铜绿假单胞菌(一种难以治疗的肺病原体)外,halicin对包括艰难梭菌、结核分枝杆菌和鲍曼不动杆菌等在内的多种病原体具有活性。

  为测试halicin在活体动物身上的功效,研究人员用其治疗感染鲍曼不动杆菌的小鼠。鲍曼不动杆菌具有“超级耐药性”,能耐受已知所有抗生素,世界卫生组织已将其定为最需要优先处理新抗生素的病原体之一,人类迫切需要新抗生素来对付它。

  研究表明,在感染了鲍曼不动杆菌的小鼠身上,halicin再次显现出神奇效果:含有halicin的软膏在24小时内,就彻底清除了感染。

  特立独行

  抗生素通过多种机制起作用,如阻断细胞壁生物合成、DNA修复或蛋白质合成中涉及的酶。但halicin并不按常理出牌:它破坏质子在细胞膜上的流动。

  MIT的报道指出,初步研究表明,halicin通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。此化学梯度对于产生ATP(细胞用来存储能量的分子)不可或缺,因此,如果梯度破裂,细胞将凋亡。研究人员说,这种杀伤机制可能会使细菌难以产生抗药性。

  柯林斯说:“实验表明,针对抗生素环丙沙星,大肠杆菌会在1到3天内对其表现出抗药性,但即使30天后,大肠杆菌仍未对halicin产生任何抗药性。”

  走进新时代

  发现halicin后,研究小组利用该模型,对ZINC15数据库内的1亿多种分子展开了筛查。ZINC15是一个在线数据库,包含15亿种化合物的信息。

  仅三天时间,该模型就筛查出23种与现有抗生素结构不同且可能对人细胞无毒的候选分子。细菌测试表明,其中8种分子拥有抗菌活性,且2种功能强大。研究人员现在计划进一步测试这些分子,并继续筛查ZINC15数据库。

  卡内基梅隆大学计算生物学家鲍勃·墨菲说:“使用计算方法发现和预测潜在药物特性这一领域方兴未艾,最新研究是一个绝佳实例。”

  墨菲指出,以前已有科学家开发AI方法来♂♀ 挖掘庞大的基因和代谢物数据库,以识别可能包括新抗生素的分子类型。

  但柯林斯团队表示,他们的方法与众不同。新模型不是在搜索特定的结构或分子类别,而是在训练神经网络寻找具有特定活性的分子。

  该团队希望与其他团队或公司合作,将halicin用于临床试验,也计划使用他们的模型设计新抗生素并优化现有分子,例如,使特定抗生素仅杀死特定细菌,防止其杀死患者消化道中的有益细菌。

  巴兹莱说:“机器学习模型可以在计算机上探索大型化学空间,而传统实验室方法要做到这一点会非常昂贵。”最新研究既提高了化合物鉴定的准确性,又降低了筛选工作的成本。

  以色列理工学院生物学和计算机科学教授罗伊·基肖尼表示:“这项开创性研究标志着抗生素发现乃至更普遍的药物发现发生了范式转变,深度学习技术或可应用于抗生素开发的所有阶段——从发现抗生素到通过药物修饰和药物化学改善抗生素的功效和毒性。”

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